Skuteczność budesonidu i ipratropium w zapobieganiu ARDS – wyniki badań

Jak przebiegał proces rekrutacji i charakterystyka pacjentów?

Badanie randomizowane przeprowadzone między listopadem 2023 a kwietniem 2024 roku oceniło skuteczność i bezpieczeństwo stosowania inhalacji budesonidu i ipratropium bromidu u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju ostrego zespołu niewydolności oddechowej (ARDS). Do badania zakwalifikowano 119 pacjentów z oceną LIPS ≥4, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej kombinację budesonidu (0,5 mg/2 mL co 12 godzin) i ipratropium bromidu (500/2 mL co 8 godzin) przez maksymalnie 5 dni (n=63) lub do grupy placebo (n=56).

Populacja badana charakteryzowała się średnim wiekiem około 65 lat w obu grupach. Zaobserwowano istotne różnice wyjściowe między grupami: w grupie leczonej było więcej kobiet (74,6% vs 46,4%, p=0,002), wyższa częstość występowania zapalenia płuc (65,1% vs 25,0%, p=0,001) i aspiracji (57,1% vs 21,4%, p=0,001), natomiast w grupie kontrolnej częściej występował udar krwotoczny (12,5% vs 1,6%, p=0,018) i choroba niedokrwienna serca (23,2% vs 9,5%, p=0,042).

Czy interwencja zmienia oblicze ARDS?

ARDS charakteryzuje się nasilonym stanem zapalnym w tkance płucnej, degradacją śródbłonka i bariery nabłonkowej płuc, zwiększoną przepuszczalnością pęcherzykowo-włośniczkową dla białek, gromadzeniem się komórek zapalnych i płytek krwi, koagulopatią mikronaczyniową, a następnie obrzękiem płuc niesercowego pochodzenia, ciężkim niedotlenieniem i ostrą niewydolnością oddechową. Diagnoza ARDS opiera się na kryteriach berlińskich z 2012 roku, które obejmują obraz kliniczny, analizę gazów we krwi tętniczej, badania obrazowe klatki piersiowej wykazujące obustronne zacienienia płuc oraz wyższe ustawienia respiratora u pacjentów wentylowanych mechanicznie.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana stosunku saturacji do frakcji wdychanego tlenu (S/F ratio) w ciągu 5 dni. W piątym dniu badania zaobserwowano istotnie wyższy współczynnik S/F w grupie leczonej (401 ± 186,29) w porównaniu z grupą kontrolną (316 ± 169,66, p=0,011). Procentowa zmiana współczynnika S/F w ciągu pięciu dni była znacząco większa w grupie interwencyjnej (+23%) w porównaniu z grupą placebo (-11%) (p=0,002). Współczynnik S/F został wcześniej zaproponowany jako wiarygodny zastępczy punkt końcowy i idealny predyktor progresji ARDS oraz zgonu u pacjentów zagrożonych ARDS. Dobrze koreluje on ze stosunkiem PaO2/FiO2 i może być mierzony nieinwazyjnie przy użyciu pulsoksymetrii.

Kluczowym wynikiem było znaczące zmniejszenie częstości wystąpienia ARDS w grupie leczonej (9,5%) w porównaniu z grupą kontrolną (46,4%, p=0,001). Również potrzeba wentylacji mechanicznej była istotnie niższa w grupie leczonej (9,5% vs 35,7%, p=0,001). Nie stwierdzono natomiast istotnych różnic w 28-dniowej śmiertelności (4,8% w grupie leczonej vs 7,1% w grupie kontrolnej, p=0,582) ani w długości hospitalizacji. Podobne wyniki obserwowano w poprzednich badaniach, gdzie kombinacja β2-agonistów i kortykosteroidów nie zmniejszała śmiertelności, choć zapobiegała rozwojowi ARDS.

Jakie mechanizmy i wyniki wskazują na skuteczność leczenia?

Analiza regresji wykazała, że zastosowana interwencja była niezależnym czynnikiem związanym ze zmniejszonym ryzykiem rozwoju ARDS (OR=0,061, p<0,001) i mniejszą potrzebą wentylacji mechanicznej (OR=0,141, p=0,01), nawet po uwzględnieniu wyjściowych różnic między grupami. Wielopoziomowa analiza regresji wykazała, że skuteczność leczenia była modyfikowana przez obecność obrzęku płuc i zapalenia płuc. Efekt leczenia pozostawał istotny u pacjentów bez obrzęku płuc (F=19,643, p<0,001), ale nie był istotny u pacjentów z obrzękiem płuc (F=0,072, p=0,792). W analizie stratyfikowanej według zapalenia płuc, efekt leczenia pozostawał istotny zarówno u pacjentów z zapaleniem płuc (F=12,395, p<0,001), jak i bez zapalenia płuc (F=4,569, p=0,036).

Wyniki badań gazometrycznych wykazały istotne różnice w stężeniu wodorowęglanów między grupami w 2. i 3. dniu oraz w poziomie CO2 w 2. dniu. W zakresie analizy ABG, w grupie leczonej zaobserwowano znaczne wahania odsetka prawidłowych wyników od 33,9% w dniu 1 do 7,9% w dniu 2, a następnie powrót do 31,7% w dniu 5, podczas gdy grupa kontrolna miała bardziej stabilne odczyty z maksimum 51,8% w dniu 4. Kwasica oddechowa była wyższa w grupie leczonej w większości dni, osiągając szczyt 38,1% w dniu 2. Zasadowica oddechowa wykazała znaczny spadek w grupie leczonej z 28,6% w dniach 1 i 2 do 6,3% w dniu 4, podczas gdy grupa kontrolna pozostała wyższa w dniu 3 (33,9%; p=0,036).

Zaobserwowano również różnice w wartościach parametrów biochemicznych, w tym ALT i AST, oraz w częstości akcji serca. Częstość akcji serca wykazała istotne różnice, szczególnie w dniach 1 (95,0 vs. 85,0, p=0,014), 2 (95,0 vs. 90,0, p=0,032) i 3 (95,0 vs. 81,5, p=0,041). Poziomy WBC były istotnie różne w dniu 1 (8,6 vs. 12,9, p=0,011), a ogólne różnice były istotne (test: 12,2 vs. kontrola: 15,2, p=0,002). Poziomy ALT były istotnie różne w dniu 1 (22,0 vs. 37,0, p=0,021) i dniu 3 (16,0 vs. 27,0, p=0,001). Poziomy AST wykazały istotne różnice w dniu 2 (20,0 vs. 31,0, p=0,021) i dniu 5 (22,0 vs. 29,0, p=0,001). Nie odnotowano żadnych działań niepożądanych związanych z badanymi lekami.

Jak działają budesonid i ipratropium bromek?

Budesonid, wziewny kortykosteroid, wywiera silne działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych poprzez wiązanie się z receptorami glikokortykoidowymi. Hamuje produkcję i uwalnianie cytokin, prostaglandyn i innych mediatorów zapalnych, zmniejszając stan zapalny dróg oddechowych. Poprzez te mechanizmy budesonid poprawia przepływ powietrza, zmniejsza nadreaktywność dróg oddechowych i poprawia utlenowanie. Ipratropium bromek jest krótko działającym lekiem przeciwmuskarynowym o podobnym powinowactwie do podtypów receptorów M1, M2 i M3. Łagodzi skurcz oskrzeli poprzez blokowanie receptorów muskarynowych w mięśniach gładkich oskrzeli, zapobiegając skurczowi wywołanemu przez acetylocholinę. Jest selektywnie dystrybuowany w płucach, nie jest dobrze wchłaniany przez organizm po podaniu doustnym i wywołuje mniej ogólnoustrojowych reakcji niepożądanych przy podawaniu wziewnym.

Badanie to sugeruje, że wczesne zastosowanie inhalacji budesonidu i ipratropium bromidu u pacjentów z wysokim ryzykiem ARDS może skutecznie poprawiać utlenowanie, zmniejszać częstość rozwoju ARDS i potrzebę wentylacji mechanicznej. Efekty te są zgodne z wcześniejszymi obserwacjami dotyczącymi potencjalnych korzyści ze stosowania kortykosteroidów wziewnych w zapobieganiu uszkodzeniom płuc. Mechanizmy działania mogą obejmować zmniejszenie stanu zapalnego, poprawę przepuszczalności bariery pęcherzykowo-włośniczkowej i wspomaganie resorpcji obrzęku płucnego.

Jakie wyzwania i perspektywy niesie ze sobą badanie?

Ograniczenia badania obejmują stosunkowo małą liczebność próby, nierównowagę w charakterystyce wyjściowej grup oraz brak pomiaru biomarkerów zapalenia i uszkodzenia płuc. Współczynnik S/F jest podatny na wahania pomiarów z powodu czynników takich jak niedokładności pulsoksymetrii i czas oceny. Dodatkowo, zmienne zakłócające, takie jak różnice w postępowaniu klinicznym, mogły wpłynąć zarówno na zmiany współczynnika S/F, jak i na późniejszą decyzję o rozpoczęciu wentylacji mechanicznej. Heterogeniczność populacji pacjentów może ograniczać możliwość uogólnienia wyników. Badanie nie obejmowało długoterminowych danych obserwacyjnych, które mogłyby dostarczyć informacji na temat utrzymujących się korzyści i potencjalnego ryzyka związanego z długotrwałym stosowaniem wziewnych kortykosteroidów.

Potrzebne są dalsze wieloośrodkowe badania z większą liczbą pacjentów, aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo tej strategii terapeutycznej oraz zidentyfikować podgrupy pacjentów, które mogą odnieść największe korzyści z takiego leczenia. Przyszłe badania powinny zbadać, w jaki sposób czynniki takie jak sepsa, aspiracja i obrzęk płuc wpływają na odpowiedź na leczenie.

Podsumowanie

Randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone na 119 pacjentach z wysokim ryzykiem ARDS wykazało znaczącą skuteczność kombinacji budesonidu i ipratropium bromidu w zapobieganiu rozwojowi ostrego zespołu niewydolności oddechowej. W grupie leczonej zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania ARDS (9,5% vs 46,4%) oraz mniejszą potrzebę wentylacji mechanicznej (9,5% vs 35,7%) w porównaniu z grupą kontrolną. Terapia skutkowała również poprawą współczynnika saturacji do frakcji wdychanego tlenu (S/F ratio) o 23% w grupie leczonej, podczas gdy w grupie placebo odnotowano spadek o 11%. Skuteczność leczenia była szczególnie widoczna u pacjentów bez obrzęku płuc oraz niezależnie od obecności zapalenia płuc. Mimo pewnych ograniczeń, takich jak stosunkowo mała próba badawcza i nierównowaga w charakterystyce wyjściowej grup, wyniki sugerują, że wczesne zastosowanie tej kombinacji leków może stanowić obiecującą strategię w prewencji ARDS u pacjentów wysokiego ryzyka.

Bibliografia

Moustafa Hebatallah Ahmed Mohamed, Elbery Faten H., Al Meslamani Ahmad Z., Okda Sherouk M., Alsfouk Bshra A. and Kassem Amira B.. Evaluating the Use of Inhaled Budesonide and Ipratropium Bromide Combination in Patients at High Risk of Acute Respiratory Distress Syndrome Development: A Randomized Controlled Trial. Pharmaceuticals 2025, 18(3), 788-800. DOI: https://doi.org/10.3390/ph18030412.